Genera problemas cardíacos, óseos y malformaciones; la transmiten las madres a hijos varones. Foto: AFP

Descubren nueva enfermedad genética llamada Síndrome Uruguay; especialistas precisaron por primera vez sus características

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Nº1866 - al de Mayo de 2016
escribe María Paz Sartori

Hace 18 años una mujer llegó a la consulta con un grupo de genetistas uruguayos del Instituto de Genética Médica. Ella estaba preocupada. Estaba casada y deseaba tener hijos, pero temía que su descendencia pudiera padecer de malformaciones en las manos, los pies y problemas cardíacos como los que tenían sus tíos y un sobrino. No quería hijos con ese problema.

“Como médicos genetistas nuestra tarea es el diagnóstico y el asesoramiento genético. Es frecuente que a nuestra consulta lleguen pacientes que presenten patologías genéticas o sus familiares preocupados porque temen que se repitan en su descendencia”, dijo a Búsqueda Alicia Vaglio, subdirectora del Instituto de Genética Médica y profesora de Genética de la Facultad de Medicina del Claeh.

Hasta ahí todo parecía habitual. Se abocaron a averiguar de qué se trataba y las respuestas no eran claras. No encontraban ninguna enfermedad que describiera exactamente lo que esta familia tenía.

Los genetistas comenzaron por elaborar el árbol genealógico de la mujer e identificar qué familiares tenían esos problemas. Descubrieron que eran todos varones emparentados por sus madres. Recorrieron el interior del país en busca de los familiares, los evaluaron clínicamente y llegaron a completar información de 6 generaciones . La familia había llegado originalmente de las Islas Canarias.

Por otra parte, comenzaron a estudiar el caso de su sobrino, que ya se trataba con un médico ortopedista. Para este profesional las respuestas también eran confusas . “Las características evolutivas de este paciente no se comportaban como las que el profesional habitualmente veía. El chico —que tenía 12 años— tenía luxación de cadera y deformación de la columna”, y no era un caso habitual, recordó Vaglio. Se sumaban malformaciones en las manos y pies y sus características “no se correspondían con una enfermedad conocida”.

El grupo de genetistas se contactó con un especialista en enfermedades esqueléticas del reconocido Cedars Sinai Medical Center de Estados Unidos (EEUU), el profesor William Wilcox. Él tuvo la misma impresión: se trataba de algo no descrito antes. También lo discutieron con colegas del Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas del que formaban parte los uruguayos, y no pudieron asociarlo a ninguna enfermedad ya determinada.

Fue en el año 2000 que los genetistas publicaron información sobre la nueva enfermedad genética a nivel mundial, que —para posicionar al país a la vanguardia— llamaron Síndrome Uruguay, pero fue recién en marzo de 2016 que les llegó el momento de mayor satisfacción.

Publicaron en la revista científica arbitrada “Circulation: Cardiovascular Genetics” que pertenece a la Asociación Americana del Corazón de EEUU, un paso significativo en la investigación. Identificaron con la colaboración de 5 laboratorios del exterior —de Alemania, Austria y Estados Unidos— el defecto “genético molecular” de esta enfermedad, y lograron por primera vez identificar, desde ese punto de vista, exactamente dónde estaba el problema.

Entre aquella primera publicación del año 2000 y la de 2016 la ciencia avanzó y las nuevas tecnologías les permitieron llegar a este nuevo resultado. Para ello utilizaron fondos internacionales, principalmente de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU.

Para Roberto Quadrelli, director del Instituto de Genética Médica, este logro es “una alegría” como la que siente un trabajador rural cuando “trabajó un campo, se da vuelta, mira lo hecho y siente ese placer”. Si bien tienen publicaciones en otras revistas, publicar en una de ese “porte” lo llena de orgullo.

Vaglio sostuvo que el resultado de años de trabajo ha sido “muy gratificante” y destaca el “haber diagnosticado una enfermedad nueva a nivel mundial, ahora a nivel molecular”. Significa “un aporte al conocimiento”, valoró. Siente “satisfacción” porque “valió la pena todo el esfuerzo, por el aporte a la bibliografía y el asistencial a esta familia”, consideró.

Toscos.

Quienes padecen de Síndrome Uruguay tienen problemas cardíacos que pueden llevar a una muerte precoz si no están bien controlados. Genera insuficiencia cardíaca y afecta el tejido muscular y el óseo. Las facciones de la cara de estas personas son grotescas, y las manos y los pies toscos, todo a consecuencia del engrosamiento del tejido muscular, el mismo que a nivel del corazón afecta su funcionamiento normal. El músculo “se hipertrofia, se pone grueso”, y la persona parece tener una contextura muscular como la que se genera tras hacer mucho ejercicio, pero en este caso sin hacerlo; es una enfermedad “facio-cardio-músculo-esquelética”, explicó Vaglio.

En cuanto al efecto óseo, el joven estudiado tuvo luxación de cadera y alteraciones en la columna. No todo se manifiesta al momento del nacimiento: se ven los cambios a medida que la persona crece. Esta enfermedad no afecta el intelecto de quienes la padecen.

“Estas características faciales de los miembros son absolutamente manejables, el tema importante es lo cardíaco. El paciente estudiado está en control cardíaco” y varios de sus familiares “no diagnosticados oportunamente” han fallecido por esta causa , informó Vaglio.

El Síndrome Uruguay ingresó dentro de un famoso registro de enfermedades genéticas llamado OMIN (Online Mendelian Inheritance in Man) , explicó Quadrelli. Hasta el momento no se han identificado más familias, pero es probable que aparezcan nuevos casos. También podría tratarse de la primera familia en padecerlo, algo que es una posibilidad, ya que en algún momento ocurre la primera mutación.

Cromosoma.

El Síndrome Uruguay es un problema que está en el cromosoma X, y lo transmiten las madres a sus hijos varones. Esto permitió afinar la mira desde el punto de vista genético.

La información genética humana está contenida en 46 cromosomas, pero a su vez dentro hay miles de genes. El Proyecto Genoma Humano identificó su secuencia. “Se pensaba que había una cantidad mucho mayor de genes de lo que en realidad a posteriori se está viendo. No son tanta cantidad. El mismo gen tiene información para la formación de varias proteínas que pueden tener diferentes formas, se llaman ‘isoformas’. Ahí están las variaciones”, explicó Vaglio.

Este fue el caso de Síndrome Uruguay. Detectaron que el problema estaba en un gen llamado FHL1. El gen tiene información para que se formen varias proteínas. Las hay de tres tipos, clasificadas en A, B y C. Quienes padecen Síndrome Uruguay tienen la proteína C “aumentada” —en gran número— con respecto a la A y la B. Hay un “exceso de producción” de la C, indicó la genetista. Llevó mucho tiempo poder contar con esa información, destacó Quadrelli.

Ya en 2008 otro especialista en genética había publicado sobre una enfermedad ligada al gen FHL1, pero vinculada a otra proteína. Comparte con Síndrome Uruguay algunas características pero no todas; la de 2008 genera afectación respiratoria.

La nueva información “se tendrá en cuenta en los paneles o grupos de mutaciones que se estudian para evaluar la predisposición a desarrollar problemas cardíacos”, disponibles a nivel asistencial, dijo Vaglio.

Futuro.

El joven estudiado colaboró con muestras de sangre y se analizó su tejido muscular. Apenas los genetistas lograron identificar la mutación le escribieron para contarle la noticia. Él les agradeció a los médicos por su “competencia y perseverancia”. Fueron años de estudios para arribar al hallazgo publicado en marzo. “Muy feliz por tener en manos la punta de la madeja”, les comentó.

Esta fue para los especialistas la frase más importante. El joven había comprendido lo que el hallazgo significaba: tan solo la punta de una madeja que deberán seguir desentrañando. Hay muchas preguntas por responder aún.

“Estamos en la punta porque después de identificar esta proteína, y de ver todo el proceso de la enfermedad que termina en la muerte”, es necesario averiguar, por ejemplo, “en dónde se puede actuar”, “cómo sigue el hilo y si es posible cambiar esa proteína”, planteó Quadrelli.

La información hallada sirve “para establecer un diagnóstico” y también para tomar “medidas precautorias de control cardíaco” de los afectados, informó Vaglio. Además a futuro podrán evaluar la posibilidad de desarrollar “terapia génica” y evaluar si es posible modificar “la expresión del gen” —algunas hipótesis son disminuir la cantidad de proteína C, aumentar la A y la B.

Además, el asesoramiento genético permite ofrecer a las mujeres portadoras de esta enfermedad la posibilidad de seleccionar el embrión que no tenga el defecto molecular. En niños ya nacidos se podrían establecer “pautas de control y seguimiento” para minimizar las manifestaciones clínicas de la enfermedad.