Al diabético le cuesta moverse, es más pequeño, gana poco peso y su pelo es amarillento. A simple vista un ratón diabético difiere de uno normal, que con su misma edad tiene el pelo blanco, es más grande y vivaz. Todas estas diferencias visibles desde el exterior reflejan problemas de desarrollo que también ocurren en el interior.
“El organismo del diabético está todo afectado, incluso su corazón”, dijo a Búsqueda Juan Claudio Benech, doctor en Ciencias Biológicas y jefe del Laboratorio de Señalización Celular y Nanobiología del Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable (IIBCE).
La diabetes es una enfermedad en crecimiento en Uruguay y el mundo que aparece cuando el páncreas no produce suficiente insulina —hormona que regula el azúcar en sangre— o cuando la utiliza de manera ineficaz. Si los niveles de azúcar en sangre no se controlan, se produce daño en diversos órganos, nervios y vasos sanguíneos. Si bien la diabetes afecta todo el organismo, el efecto específico sobre el corazón ha sido poco detallado. Hasta ahora “no había una explicación muy clara de qué efecto podía tener la diabetes en la célula cardíaca”, señaló Benech.
En la clínica, los médicos ven en las personas con diabetes que el ventrículo izquierdo del corazón está endurecido. El corazón comienza a fallar, a producir fatigas y arritmias —trastornos en el ritmo—. El ventrículo izquierdo es una de las cuatro cavidades del corazón y es la que impulsa hacia la arteria aorta la sangre oxigenada que luego distribuye en el cuerpo.
“El endurecimiento hace que el volumen de sangre eyectado del corazón sea menor y se convierta en un corazón problemático”, dijo Benech. Esto ocurre tanto en humanos como en animales.
Este endurecimiento del ventrículo izquierdo del corazón se atribuía principalmente al colágeno que se deposita alrededor de las células del músculo cardíaco del diabético y lo hace menos elástico. Además, también se lo atribuía a la acumulación de glucosa que ocurre por la diabetes. El exceso de azúcares con el tiempo comienza a adherirse a proteínas y altera sus propiedades (proceso conocido como glicosilación). Estos dos efectos no explican qué le ocurre a la célula en sí misma mientras todo su entorno se ve alterado. Por eso un grupo de científicos uruguayos se plantearon investigar si la célula se veía afectada o no.
“Estas dos cosas eran señaladas como las principales responsables del endurecimiento pero no se había puesto sobre la mesa que tal vez la diabetes podría estar alterando de alguna forma el funcionamiento (nanomecánica) de la propia célula cardíaca”, destacó Benech, que lideró al grupo.
El grupo de investigación tenía todas las herramientas para poder probarlo y utilizaron el microscopio de fuerza atómica del IIBCE, único en la región.
En la investigación liderada por Juan Benech trabajaron diversos especialistas. Del área de la Física Nicolás Benech e Inés Rauschert, de Bioquímica Ana Zambrana, Verónica Bervejillo y Natalia Oddone y de Veterinaria Juan Pablo Damián. El trabajo se realizó en ratones e incluyó el desarrollo de un software específico para analizar los datos encontrados. Comenzó en 2008 con financiación de la Agencia Nacional de Investigación e Innovación (ANII) y sus resultados se publicarán este año en la revista científica de Cell Physiology-AJP de la Asociación Fisiológica Americana.
Cambios.
Las células vivas del músculo cardíaco (llamadas cardiomiocitos) fueron aisladas y se estudió su elasticidad, algo que nunca se había hecho. Los científicos comprobaron por primera vez que por consecuencia de la diabetes el endurecimiento del corazón también se debe a que las células cardíacas pierden su elasticidad.
“Constatamos el endurecimiento en la célula viva. Ese dato es novedoso; vimos que la propia célula está más dura, más rígida. Esto tiene repercusiones fisiológicas, afecta la forma en la que el corazón funciona”, señaló Benech. Un corazón con sus células endurecidas “bombea menos sangre y presenta arritmias”, agregó.
Algunos de los cambios observados en la célula ocurrieron en una red interna conocida como “citoesqueleto celular”. Si bien “la célula se conecta con el exterior, el endurecimiento se debe también a cambios en la propia célula”, comentó Benech.
Zambrana informó que también observaron el colágeno acumulado en el corazón del ratón diabético que interfiere en la estructura y también produce endurecimiento. El depósito de colágeno sumado al efecto que la glucosa produce en las proteínas (glicación) y al aumento de la rigidez de la célula, “en su conjunto son la posible explicación de por qué el corazón de los diabéticos es más duro”, resumió Benech.
El doble.
El trabajo de análisis fue extenso. Por ejemplo, se realizaron con el microscopio de fuerza atómica unas 3.500 “pruebas de elasticidad” sobre las células de ratones normales en distintos sitios de ellas.
Del análisis entre las diabéticas y las normales se pudo comprobar que las células de los ratones diabéticos eran mucho más rígidas, menos elásticas.
“Vimos que el cardiomiocito del diabético es por lo menos dos veces más rígido que uno normal y eso es mucho”, destacó Benech.
La rigidez (medida en kilopascales) fue el doble en los diabéticos. El pico de menor elasticidad en una célula de diabético fue 91, mientras en los ratones normales fue 43.
Los investigadores se sorprendieron al encontrar una diferencia tan grande. Esperaban encontrar una “pero nunca tanta, no el doble”, comentó a Búsqueda Verónica Bervejillo, licenciada en Bioquímica e investigadora grado 1 del Laboratorio de Señalización Celular y Nanobiología del IIBCE. “El número es más del doble, son poblaciones muy diferentes”, agregó Benech.
Ratones.
Las células analizadas pertenecían a un grupo de ratones con diabetes “tipo 1” y a otros normales (llamados “control”). La diabetes “tipo 1” se genera por una producción deficiente de insulina.
La diabetes más frecuente en la población humana es la tipo 2 —vinculada a la obesidad y la inactividad física— y se debe al uso ineficaz de la insulina disponible. Pero lograr obtener ratones con diabetes tipo 2 requiere una estricta dieta a largo plazo, con un presupuesto elevado. De todos modos, los ratones adultos con diabetes tipo 1 del IIBCE mostraron efectos de endurecimiento del ventrículo izquierdo del corazón, algo que también observan los médicos en humanos con diabetes tipo 2. “Estamos viendo en diabetes tipo 1 signos clínicos que se dan a nivel humano en diabetes tipo 2”, aclaró Benech.
Al mes y medio de vida a algunos ratones se los hizo diabéticos y luego no se los trató. La enfermedad comenzó a afectarlos cada vez más a medida que pasaron las semanas y la mortalidad creció. El 75% de los ratones diabéticos murieron antes de los cuatro meses y medio de vida, que para un ratón sería un adulto joven. En cambio, entre los ratones normales solo el 8,4% fallecieron.
“Los altos niveles de glicemia producen un deterioro extremo”, dijo Ana Zambrana, licenciada en Bioquímica e investigadora grado 1 del Laboratorio de Señalización Celular y Nanobiología.
No solo se observaron diferencias en el corazón de los ratones normales y diabéticos. En ratones de la misma edad hubo diferencias “significativas” de hasta 10 gramos en el peso entre sanos y diabéticos, recordó Zambrana. Un diabético pesó 26 gramos cuando uno normal había logrado los 36 gramos.
Más trabajo.
A partir de este trabajo los bioquímicos y estudiantes de Maestría Zambrana, Bervejillo y Andrés Alberro han comenzado a profundizar en varios aspectos del corazón diabético.
Uno de los estudios en curso es analizar qué drogas logran mejorar la escasa elasticidad del diabético. Otro de los trabajos consiste en identificar cuáles son las proteínas que se ven afectadas por el exceso de glucosa.
