Avance nacional en genómica apunta a mejorar tratamiento de la tuberculosis, una enfermedad en crecimiento en Uruguay

Por primera vez en América del Sur se analizó —secuenció— el genoma completo de una cepa de la bacteria de tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis), que en este caso provocó un brote y se propagó rápidamente en Uruguay. Esta cepa que afectó a los jóvenes produjo resistencia, virulencia y patogenicidad, es decir, que genera síntomas muy intensos y es muy transmisible. El trabajo incluyó un comparativo con otra cepa de tuberculosis típica, que no tenía estas características tan potentes. La investigación fue publicada en enero en la revista científica “Genomic Announcements” y saldrá en su versión en papel en mayo. El trabajo fue realizado por Gonzalo Greif, Gregorio Iraola, Luis Berná, Cecilia Coitinho, Carlos Rivas, Hugo Naya y Carlos Robello, pertenecientes a varias instituciones de investigación nacional (el Instituto Pasteur, la Facultad de Ciencias, de Medicina y Agronomía y la Comisión Honoraria de Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes-Chlaep).

Genes.

Las bacterias mutan, se producen cambios en sus genes que no estaban descritos y esto produce cambios en la transmisibilidad de la enfermedad, la virulencia y el efecto que tienen los fármacos indicados para tratar la tuberculosis. El grupo de investigación analizó el genoma de la bacteria que provocó el brote de tuberculosis en la población sana y bien nutrida entre 18 y 23 años, que compartían una residencia estudiantil en agosto de 2008 en Uruguay, y ahora analiza el de un grupo de personas que enfermaron y que tuvieron “resistencia múltiple” a los fármacos indicados en el tratamiento de tuberculosis, informó a Búsqueda Carlos Robello, jefe de la Unidad de Biología Molecular del Instituto Pasteur de Montevideo y profesor agregado del Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República.

“Estamos mirando el conjunto de los genes y encontrando muchos más genes determinantes e indicadores” posiblemente vinculados a mayor virulencia y contagio entre otros aspectos, explicó Robello, quien aseguró que hay más genes asociados a resistencia a fármacos y que no se estaban mirando hasta ahora.

“Miramos el conjunto de genes de la micobacteria con el objetivo a mediano plazo de aumentar el cúmulo de genes vinculados a resistencia, transmisibilidad o patogenicidad, aumentarlos para generar métodos de detección moleculares —de tuberculosis—, de análisis de múltiples genes. Estamos analizando el genoma completo, seleccionamos un catálogo de genes a estudiar. Finalmente la idea es poder diseñar un método que baje los costos y permita aumentar la calidad en el tratamiento de los pacientes”, expresó el investigador.

“La genómica nos permite mejorar la capacidad predictiva, ver cómo se va a comportar esa cepa” y poder planificar si tendrá resistencia a fármacos, diseñar un adecuado tratamiento o, según sus características, abordar a tiempo aspectos como la alta capacidad de contagio o la virulencia y evitar la muerte de los enfermos, explicó.

Boca del lobo.

La tuberculosis tiene una característica especial. La bacteria se aloja en el organismo adentro de unas células llamadas macrófagos, que tienen como función defenderse de los patógenos. “Es como si la bacteria se metiera en la boca del lobo”, expresó Robello. Los macrófagos “comen bacterias” y regulan el sistema inmune, por eso las bacterias de tuberculosis se esconden “en el lugar menos pensado”. Las bacterias se quedan viviendo allí y pueden permanecer años e incluso décadas sin despertar y provocar la enfermedad.

Solo el 10% de las personas que tienen la cepa más común de la Mycobacterium Tuberculosis finalmente enferman. Sin embargo, en el caso de la cepa analizada por los uruguayos que afectó a jóvenes sanos este porcentaje ascendió y osciló entre 53% y 69% con una elevada tasa de enfermos.

Cárceles.

En el Instituto Pasteur han trabajado “en una fase de análisis gen a gen, mejorando los métodos de diagnóstico” de la bacteria que ocasiona la tuberculosis. “Ahora, en paralelo, comenzamos una fase de análisis de la población uruguaya”, anunció Robello. Hay algunas que “preocupan”, como las que afectan a grupos de riesgo —enfermos de VIH, por ejemplo— o las que afectan en forma intensa a grupos que no son de riesgo, como la que afecta a jóvenes bien nutridos.

“Es una forma de estudiar la emergencia de nuevos cambios, mutaciones”, comentó Robello. “El tratamiento ahora es eficiente pero los patógenos se van adaptando a ellos y se hacen resistentes”, explicó.

La incidencia de tuberculosis es muy alta en sitios de hacinamiento como las cárceles. Uno de los proyectos que el Instituto Pasteur junto con la Chlaep está llevando adelante es “caracterizar la micobacteria de la población carcelaria” que ocasiona la tuberculosis, explicó Robello.

“La Chlaep tiene muy buena articulación con el médico que trata al paciente y a partir de ahí secuenciamos según el interés que haya. Queremos ver qué tipo de Mycobacterium tuberculosis está afectando a la población carcelaria”, agregó. En este caso, el interés es saber si hay un tipo específico de cepa que esté afectando a estas poblaciones y que requiera un tratamiento diferente al habitual.

Este trabajo está comenzando y por eso está en una etapa de análisis para identificar qué tipos de cepas están enfermando a esta población. “Si vemos diferencias con las que afectan a la población en general entonces secuenciamos el genoma completo de algunas de ellas para ver si esas diferencias se traducen en sensibilidad a algún fármaco para eventualmente poder hacer la recomendación de cambiar el tratamiento”, explicó Robello.

Diferentes.

La bacteria de tuberculosis que afectó al grupo de jóvenes saludables en 2008 aún circula en Uruguay, dijo a Búsqueda Carlos Rivas, jefe del Laboratorio Bacteriológico Central y Centro Nacional de Referencia para Micobacterias de la Chlaep. “Siguen apareciendo casos. Ya llevamos 14 porque la persona infectada puede enfermar años después. Aparecieron una decena de casos en un par de años; llamó la atención”, explicó.

El genoma completo de esta micobacteria fue analizado y comparado con la cepa de bacteria de tuberculosis que habitualmente se utiliza como “referencia”, con menor virulencia, y detectaron diferencias. Encontraron 4.096 grupos de genes que coinciden en ambos. Lo relevante fue que hallaron “alteraciones en las secuencias de los genes” que usualmente producen “un cambio en la función”, explicó Robello. “Podrían estar vinculadas a características especiales de virulencia y patogenicidad”, agregó. Encontraron 849 de estas alteraciones, conocidas como polimorfismos.

El equipo del Instituto Pasteur está trabajando para asociar nuevas funciones a ciertos genes que no han sido estudiados en profundidad. Además están concentrados en establecer qué rol cumplen algunas proteínas en determinar cuán severos son luego los efectos de la tuberculosis. Además, hay algunos genes vinculados a la resistencia a fármacos que no han sido muy estudiados previamente y que ahora están analizando.

Los investigadores prevén terminar el año con el análisis comparativo de otras 10 cepas de la bacteria Mycobacterium tuberculosis para determinar cuáles son las mutaciones comunes en todas, cuáles son específicas y qué implican esos cambios. También prevén compararlas con cepas guardadas en otros países y vincularse en el futuro con farmacéuticas interesadas por estos datos y los trabajos que realizan.