—En la enfermedad de Alzheimer, ¿qué elementos juegan un papel importante en el deterioro del cerebro?
—Lo que distingue al Alzheimer de otras enfermedades que pueden provocar demencia es la acumulación en el cerebro de placas y ovillos (nudos). Aquellos que empezaron primero a estudiarlo, entre ellos el mismísimo Alois Alzheimer (psiquiatra alemán), plantearon la hipótesis de que estas placas y ovillos estaban relacionadas con los efectos que surgen luego en el comportamiento del enfermo (como el olvido y la dificultad para resolver problemas).
Ha llevado mucho tiempo descifrar si las mismas placas y ovillos son los responsables de hacer que mueran las neuronas o que fallen las sinapsis (señales químicas que comunican entre neuronas), o si en cambio esto ocurre de manera paralela pero no son una causa.
¿Por qué se acumulan las placas? Es muy simple, porque el cerebro hace amiloide (fragmentos de proteínas que pueden contener formas tóxicas) más rápido de lo que puede deshacerse de él. Así es como queremos que funcione la cuenta bancaria, que el dinero entre más rápido de lo que sale. Pero eso no es lo que queremos para el amiloide, porque empieza a juntarse y acumularse.
En un comienzo la acumulación de placas puede ayudar. Cuando las placas se empiezan a formar, podrían de hecho proteger a las neuronas de formas tóxicas de amiloide. ¿Cómo? Esencialmente funcionan sacando la basura del camino. Es como si llevaran esa basura a un vertedero y la juntaran en un solo sitio (en las placas) en vez de dejarla flotar por el cerebro y matar neuronas por todas partes. Pero lo que pasa es que el cerebro empieza a hacer más y más amiloide.
Si las formas solubles de amiloide son captadas por las placas, entonces ya no dañan. Pero toda reacción bioquímica es bidireccional, hay una cierta tasa en la que los oligómeros —que son los bloques de construcción para la formación de estas placas— se suman a las placas, pero también hay otra tasa en la que los oligómeros se separan de las placas y empiezan a difundirse en el cerebro.
Estas placas crecen y crecen. Serán siempre una reserva desde la cual se pueden desprender oligómeros tóxicos, se pueden disociar y difundir. De la forma en como lo veo yo, las placas son buenas en un principio y luego se vuelven malas. Para el momento en que se vuelven nocivas ya hubo un daño tan masivo que probablemente nunca pueda ser remediado.
—Un impacto irreversible.
—Sí, es así, irreversible. Con los ovillos (nudos) ocurre algo menos claro. Sabemos que muchas neuronas mueren. Sabemos que mueren el 30% de las neuronas de algunas partes del cerebro (como el lóbulo frontal, parte central del cerebro) en casos habituales de Alzheimer. Sabemos que algunas neuronas antes de morir tenían ovillos (formaciones que contienen una proteína dañina llamada Tau).
Lo que es claro es que Tau puede adquirir una forma tóxica y en este proceso interviene el amiloide. Las neuronas del cerebro son afectadas por la enfermedad de Alzheimer. En pacientes que tienen mutaciones que determinan que van desarrollar Alzheimer, en el 100% de los casos; esos usualmente no tienen defectos en el resto de su cuerpo, excepto por el cerebro.
—¿Por qué no? ¿Se debe a que Tau es una proteína neuroespecífica, es decir, que solo actúa en el cerebro?
—Estoy convencido de que es por Tau. Aun si se está formando amiloide en otras partes, el deterioro ocurre solo en el cerebro.
—¿Menos del 10% de los casos de Alzheimer están directamente ligados a la genética?
—Probablemente mucho menos, cerca del 1%. Hay tres proteínas que han mutado y estas aseguran que causarán Alzheimer siempre, a menos que mueras de otra cosa primero, claro. Esos casos en el mundo son el 1% máximo. Las tienen unos pocos cientos de familias. También hay factores de riesgo genético, una proteína (llamada ApoE4) eleva el riesgo de padecer Alzheimer. Aumenta mucho el riesgo pero no es determinante, no garantiza que la persona vaya a enfermar.
Luego hay muchos genes que tienen pequeños efectos sobre el riesgo de enfermar. ¿Por qué algunas personas enferman y otras no? Capaz es una combinación de variantes en unos centenares de genes lo que determina la susceptibilidad, pero no podemos hacer experimentos en humanos para descifrar esto. Lo mejor que podemos hacer por ahora es estudiarlo en ratones transgénicos.
—¿Qué están viendo en estas investigaciones en ratones?
—Los modelos de ratones transgénicos son una herramienta poderosa. Hay gente que discrepa porque dice que hemos probado una cantidad de drogas en ratones y funcionaron genial, pero que luego se las dimos a los humanos y no funcionaron. Dicen que hay algo mal con la hipótesis principal que se llama la “hipótesis de la cascada del amiloide”. Esta dice que el que empieza todo es el amiloide. Sin ser específico en el mecanismo, describe sus consecuencias, la inflamación, la perdida de sinapsis y la muerte de las neuronas. Todo empieza ahí pero es una teoría muy general. Pienso que es una buena guía para la investigación en Alzheimer.
Muchos prominentes investigadores están cuestionando esta hipótesis por lo que ha ocurrido con las drogas. Las grandes farmacéuticas están asustadísimas con esto porque ellas han invertido miles de millones de dólares en las drogas que están basadas en esta hipótesis y todo lo que han hecho es perder dinero. Yo creo que están malinterpretando el significado de los resultados.
—¿Qué propone?
—Si tienes un ratón transgénico tu sabes que el ratón va a enfermar y puedes darle la droga cuando quieras. Las drogas que han sido más exitosas en ratones fueron administradas antes de que aparecieran las placas y ovillos. En el caso de los humanos en muchos países ni siquiera puedes enrolarte en un estudio clínico para recibir una droga a menos que tengas un diagnóstico clínico de Alzheimer.
Es como si a un deportista de fútbol americano que le golpean la cabeza todo el tiempo le dijeran que hasta que no haya pasado por un coma no le van a dar un casco. Es ridículo. Creo que esta es la razón principal por la que todos estos estudios clínicos de drogas han sido decepcionantes. Tal vez algunas drogas que han fallado en ese punto podrían ser efectivas si son dadas mucho antes. El problema es que no tenemos la seguridad para identificar a la gente que tendrá Alzheimer o que mostrará síntomas antes de que la enfermedad avance.
Luego están los problemas éticos. ¿Le damos medicamentos a gente sana? Hay un gran movimiento en Estados Unidos que está empezando a cambiar. Si la persona voluntariamente quiere recibir la droga y ésta es segura, se la debería dejar probar.
Diferente es el caso de las familias que tienen mutaciones que les aseguran que enfermarán de Alzheimer. Ellos son como los ratones transgénicos, van a enfermar. Hace unos dos años por primera vez en la historia empezó un estudio clínico con una droga en una de estas familias en Colombia. La familia tiene una mutación específica que causa la generación de “beta amiloide” (la forma tóxica de amiloide) más rápido de lo normal. En este caso, la droga es un anticuerpo monoclonal que ha pasado las pruebas de seguridad. La idea es que los anticuerpos circulantes van a literalmente absorber y retirar el amiloide del cerebro.
Hay varios anticuerpos siendo usados en terapias para el cáncer ya. Algunos son muy prometedores pero poca gente puede acceder a ellos. Son increíblemente costosos. Si se considera la epidemia mundial de Alzheimer, el mundo no tendría suficiente dinero para proveer anticuerpos para ayudar a esta gente. Probablemente cuando encuentren uno que funcione bajarían los costos, pero mientras tanto… Me reconforta que finalmente aprovechemos la genética humana para estudiar la enfermedad, aunque si yo liderara el proyecto, no sé si probaría primero esta droga.
—Su investigación apunta a estudiar Tau. ¿Cuál es su idea?
—Tau es la que de hecho está haciendo el daño. Yo estoy atraído por la idea de una simple inmunización. Como la vacuna para la influenza, sarampión o poliomielitis. La misma idea. Se desarrolla una inmunidad y luego se protege a la persona por el resto de su vida. No es tan costo.
—¿Pero cómo funcionaría para el Alzheimer?
—De la misma manera que funcionan los anticuerpos pasivos, los que se aplican externamente para estimular al sistema inmune. Lo podemos sensibilizar para formas tóxicas de amiloide o de Tau. Cuando estas formas tóxicas empiecen a aparecer entonces estimulan al sistema inmune a hacer anticuerpos. Es una opción en vez de tener que inyectarlos directamente (como en el caso de la familia colombiana). Hay que investigarlo, estamos empezando.
Ya sea anticuerpos o drogas más convencionales, lo que sea que pruebe tener una buena solución llevará 20 o 25 años o más para saber si realmente están funcionando de forma efectiva. Ese es uno de los grandes problemas.
—Usted trabaja en dos estrategias, reducir Tau e inmunizar contra formas tóxicas de Tau. ¿En cuál tiene mayores expectativas?
—Tengo más esperanza en la inmunización y los anticuerpos. Nuestro primer esfuerzo será inmunizar ratones.
—¿Qué ocurrirá en los próximos 15 años?
—Me siento esperanzado en que tendremos drogas que modifiquen la enfermedad. Espero que sea antes, pero no me sorprendería que lleve más tiempo.
